Deşi unele boli ereditare sunt considerate ca fiind „scrise” în ADN, date noi sugerează că, în anumite afecţiuni rare ale retinei, prezenţa unei variante genetice cunoscute nu înseamnă automat apariţia bolii, iar riscul real poate fi mai mic decât s-a crezut.
Un studiu realizat de cercetători din Mass General Brigham, prin Institutul Mass Eye and Ear, contestă presupunerea că anumite variante genetice considerate a provoca întotdeauna orbire ereditară determină cu certitudine boala.
Folosind date de la biobănci publice mari, autorii arată că genele asociate cu degenerescenţele retiniene ereditare (inherited retinal degenerations, IRDs) au dus la boală în mai puţin de 30% dintre cazuri.
Rezultatele au fost publicate luni, în The American Journal of Human Genetics.
Timp de peste un secol, o idee centrală în genetică a fost aceea că bolile rare moştenite, adesea numite tulburări mendeliene, sunt cauzate de modificări într-o singură genă esenţială. În cazul IRDs, considerate principala cauză de orbire legală la adulţii activi, s-a presupus că modificarea unei singure gene duce întotdeauna la acelaşi tablou clinic.
Oamenii de ştiinţă explică acum însă că multe studii genetice sunt făcute în clinică, cu persoane şi familii deja afectate, ceea ce poate supraestima cât de des duce varianta genetică la apariţia bolii, respectiv procentul purtătorilor la care boala se manifestă.
Această problemă se numeşte bias de selecţie: atunci când sstudiezi mai ales persoane deja bolnave, ajungi, fără să vrei, să incluzi disproporţionat cazuri în care varianta genetică „se vede” mai des şi în care fundalul genetic favorizează apariţia bolii.
Pentru a obţine o imagine mai puţin distorsionată, echipa coordonată de Eric Pierce, director al Institutului de Genomică Oculară din cadrul Mass Eye and Ear şi profesor la Harvard Medical School a analizat două biobănci mari: All of Us Research Program (AoU) al din cadrul Institutelor Naţionale de Sănătate (NIH) din Statele Unite şi UK Biobank (UKB), din Marea Britanie.
Autorii au alcătuit o listă cu 167 de variante patogene din 33 de gene, raportate anterior ca fiind cauzale pentru IRDs, apoi au căutat aceste variante în 317.964 de participanţi din AoU şi au identificat 481 de persoane cu genotipuri compatibile cu IRDs.
Folosind un set strict de coduri ICD (International Classification of Diseases) din dosarele electronice de sănătate (EHR), cercetătorii au constatat că doar 9,4% dintre aceste persoane aveau un diagnostic de IRD.
Când au folosit un set mai larg de coduri ICD, care includea şi alte forme de boală retiniană şi pierdere a vederii, proporţia a urcat la 28,1%, tot sub pragul de 30%.
Pentru validare, cercetătorii au analizat şi UK Biobank, unde existau date medicale cu înregistrări imagistice ale retinei pentru aproximativ 100.000 de participanţi, ceea ce le-a oferit o altă cale de a identifica semne de afectare retiniană.
Dintre persoanele cu variante asociate IRDs, între 16,1% şi 27,9% au prezentat caracteristici definite sau posibile de IRD, valori apropiate de cele observate în AoU.În plus, vârsta şi alte caracteristici demografice, fumatul, nivelul socioeconomic şi bolile asociate nu au ajutat la a anticipa mai bine la cine se manifestă boala dintre purtătorii acelor variante genetice.
Pe baza acestor rezultate, autorii afirmă că pentru ca boala să se manifeste sunt necesari şi alţi factori modificatori, genetici sau de mediu, dincolo de varianta patogenă identificată.
Autorii arată că aceste rezultate pot schimba modul în care este interpretată testarea genetică în practică şi pot ghida dezvoltarea de terapii noi pentru degenerescenţa retiniană ereditară şi alte boli genetice rare. Ei menţionează că o abordare similară a fost utilă şi în alte afecţiuni, precum hipercolesterolemia familială.
