Cercetătorii explorează cum pot fi folosite în lupta împotriva cancerului mecanisme naturale ale organismului, create evolutiv pentru a menţine echilibrul celular. Înţelegerea acestor procese deschide posibilitatea dezvoltării unor terapii noi, capabile să valorifice mecanismele biologice naturale de control şi să transforme noile descoperiri în tratamente menite să oprească evoluţia bolii.
Cercetătorii de la Universitatea americană Purdue au identificat un mecanism natural prin care organismul poate încetini evoluţia cancerului.
Explorând un mecanism molecular care limitează diviziunea celulară accelerată asociată cancerului, laboratorul a reuşit să blocheze temporar activarea genei c-MYC, o oncogenă cu rol central în reglarea creşterii şi diviziunii celulare, a cărei dereglare este asociată cu declanşarea şi progresia bolii.
Când funcţionează normal, c-MYC ajută la procese fundamentale precum dezvoltarea celulară şi metabolismul celulei. Însă, atunci când este dereglată sau supra-activată, devine un factor major care favorizează apariţia şi evoluţia cancerului.
„Credem că acest mecanism a evoluat natural ca răspuns al organismului la cancer, funcţionând asemenea unui sistem de frânare. Provocarea este acum să aflăm cum îl putem valorifica pentru a dezvolta noi tratamente”, a declarat, miercuri, Danzhou Yang, profesor emerit la catedra de Chimie Medicinală şi Farmacologie Moleculară al Colegiului de Farmacie de la Purdue, citată într-un comunicat.
Descoperirile echipe au fost publicate în revista Science.
Folosind imagini obţinute cu o rezoluţie la nivel atomic, cercetătorii au demonstrat modul în care acţionează acest mecanism de frânare: o proteină se fixează pe un segment de ADN asociat cancerului, asemenea a două piese Lego care se potrivesc perfect. ADN-ul face parte din gena c-MYC, care, atunci când este reglată incorect, devine principalul motor al tuturor cancerelor umane de sânge şi al 80% dintre tumorile solide.
Oncogena MYC joacă un rol semnificativ în dezvoltarea şi progresia cancerului, acţionând ca un „reglator principal” ce impulsionează creşterea, proliferarea şi metabolismul celular. Atunci când gena c-MYC este legată de proteina nucleolină, ea nu poate fi copiată, blocând un pas esenţial în diviziunea celulară necontrolată.
Prin înţelegerea structurii complexe a interacţiunii dintre ADN şi proteina nucleolină, oamenii de ştiinţă deschid calea spre noi tratamente care ar putea transforma acest proces natural într-o armă eficientă împotriva cancerului.
Un prim pas important al cercetării a fost reuşita de a determina structura exactă a complexului format între ADN şi această proteină, lucru considerat deja o realizare majoră.
Însă şi mai surprinzătoare a fost forma acestui complex.
Echipa a observat că proteina nucleolină are patru regiuni active (nişte „segmente sferice” la fel ca patru mărgele pe un şir). Fiecare dintre aceste segmente se leagă slab de câte o buclă de ADN. Dacă ar acţiona separat, legăturile ar fi fragile şi instabile. Dar, atunci când toate cele patru segmente se leagă în acelaşi timp de cele patru bucle ale ADN-ului, ele se susţin reciproc şi creează împreună o conexiune foarte puternică şi stabilă, cu o arhitectură moleculară complet nouă, care nu mai fusese observată anterior.
„Mecanismul descoperit este revoluţionar. Nimeni nu se aştepta la acest tip de legare a ADN-ului”, a menţionat prof. Yang, membră a Institutului Purdue pentru Cercetarea Cancerului şi a Iniţiativei One Health*.
ADN-ul conţine instrucţiunile pentru construirea proteinelor, folosind un „alfabet” format din doar patru tipuri de molecule, numite nucleotide. Acest limbaj simplu, dar extrem de eficient, funcţionează ca un cod care transmite informaţia genetică.
În mod normal, cele două fire ale ADN-ului stau împreună, răsucite în forma de dublu helix. Însă, pe parcursul vieţii celulei, anumite porţiuni ale AND-ului se desfac temporar, astfel încât informaţia din gene să poată fi copiată sub formă de ARN - primul pas necesar pentru ca celula să producă proteinele şi materialele de care are nevoie ca să se dezvolte.
Unele gene conţin instrucţiuni pentru producerea unor substanţe care permit celulei să se dividă, un proces care în mod normal este strict controlat. Mutaţiile genetice, factorii de mediu şi dereglările expresiei genetice pot perturba acest echilibru, ducând la o diviziune celulară necontrolată şi la cancer.
Gena c-MYC face parte din aceast proces foarte strict controlat. Ea codifică proteina c-MYC, un factor de transcripţie ce acţionează ca un întrerupător pentru multe alte gene, controlând cantitatea de proteine produse. C-MYC reglează procese precum creşterea şi diviziunea celulară şi chiar răspunsul imun. Formele mutate ale genei determină producerea excesivă a proteinei şi dereglează ritmul normal al transcripţiei, alimentând cancerul.
Dar evoluţia a găsit o modalitate de a limita problema.
Atunci când ADN-ul se desface, secţiunile bogate în guanină se pot aglomera, formând un nod temporar numit G-cuadruplex. Astfel de regiuni există în gena c-MYC şi, atunci când ea este activată excesiv în cancer, aceste noduri apar mult mai des decât în celulele sănătoase. Dacă nucleolina se leagă de G-cuadruplex, ea stabilizează nodul şi împiedică mecanismul de transcripţie să se lege de genă şi să o copieze. Această oprire este temporară, pentru că G-cuadruplexul este instabil, dar mecanismul funcţionează şi poate fi îmbunătăţit.
„Dacă putem viza acest G-cuadruplex, să-i stabilizăm complexul cu nucleolina şi să-l facem mai durabil, putem opri transcripţia c-MYC. Asta poate inhiba sau chiar vindeca cancerul”, explică prof. Yang.
C-MYC este recunoscut ca genă implicată direct în dezvoltarea cancerului şi reprezintă o ţintă majoră pentru descoperirea de medicamente.
Cunoaşterea structurii tridimensionale exacte a complexului G-cuadruplex-nucleolină la nivel atomic face posibilă proiectarea unor medicamente care să se lege mai durabil de acest ansamblu.
Cercetările echipei deschid astfel calea dezvoltării unor medicamente care să profite de efectele acestui mecanism.
Studiul publicat în revista Science oferă acest nivel de detaliu şi descrie natura surprinzătoare a legării în patru puncte dintre proteina nucleolină şi buclele de ADN.
„Vedem cum această proteină se leagă de toate cele patru bucle ale structurii G-cuadruplex a ADN-ului, creând o legătură foarte puternică, şi acest lucru este important nu doar pentru cancer, ci şi pentru multe alte aspecte ale biologiei. G-cuadruplexul se poate forma în multe porţiuni de ADN unde se găsesc numeroase molecule de guanină, iar aceste structuri nu apar întâmplător, ci au roluri importante în funcţionarea genelor şi în reglarea proceselor celulare”, a mai precizat cercetătoarea.
În cursul cercetărilor viitoare, prof. Yang şi ehipa sa vor continua să studieze modul în care G-cuadruplexul interacţionează cu alte proteine pentru a controla transcripţia, un mecanism numit „control epigenetic transcripţional bazat pe G-cuadruplex”, pentru a oferi o imagine şi mai clară, ce va fi utilă în dezvoltarea de noi medicamente.
Cu aceste informaţii, echipa va explora molecule care să se lege de acest G-cuadruplex şi proteinele asociate, căutând „inhibitori ai controlului transcripţional epigenetic oncogenic”, în speranţa de a opri apariţia cancerului.
NOTĂ:
*Iniţiativa One Health s-a dezvoltat ca răspuns la dovezile de răspândire a bolilor zoonotice între specii pentru creşterea gradului de conştientizare a „interdependenţei sănătăţii umane şi animale şi a schimbărilor ecologice”.
Conceptul „One Health” reprezintă o abordare integrată şi unificatoare care recunoaşte legătura strânsă între sănătatea umană, sănătatea animală şi sănătatea mediului.
Scopul acestei Iniţiative este de a echilibra şi optimiza sănătatea tuturor, prevenind şi controlând ameninţări globale precum bolile zoonotice (transmisibile de la animale la oameni), rezistenţa antimicrobiană şi impactul schimbărilor climatice.
Acest concept a fost lansat de către Statele Unite la începutul anilor 2000 şi se referă la necesitatea şi obligativitatea luării deciziilor majore referitoare la sănătatea umană în concordanţă cu datele furnizate de medicina umană, medicina veterinară şi mediul de viaţă înconjurător, privite ca un tot inseparabil.
Implementarea conceptului „One Health” în forma sa deplină s-a produs în anul 2003, în conexiune cu boala extrem de periculoasă Ebola - febra hemoragică.
În anul 2008, Asociaţia Medicilor, a Medicilor Veterinari, a Medicilor Stomatologi şi a Specialiştilor din Sănătatea Mediului au convenit formarea „One Health Commission” organism care, pe plan mondial, este coordonatorul promovării Conceptului „One Health”.
Acest concept este astăzi unanim regăsit şi în marea majoritate a programelor şi activităţilor medicale, ştiinţifice şi sociale din ţările Uniunii Europene.
