Cercetătorii au identificat strategia ascunsă a cancerului pentru repararea ADN-ului celular. Noua descoperire deschide calea pentru o mai bună ţintire a celulelor canceroase, în special în cazul tumorilor cu mutaţii BRCA1 şi BRCA2.
Proteinele de reparare a ADN-ului funcţionează ca editori moleculari ai organismului, identificând şi corectând continuu daunele codului nostru genetic.
O provocare de lungă durată în cercetarea cancerului a fost înţelegerea modului în care celulele canceroase exploatează o astfel de proteină - polimeraza theta (Pol-theta) - pentru a-şi susţine supravieţuirea.
Acum, oamenii de ştiinţă de la Institutul Scripps Research au capturat primele imagini de înaltă rezoluţie ale Pol-theta în acţiune, aruncând o lumină asupra rolului său în dezvoltarea cancerului.
Un studiu, publicat recent în revista Nature Structural & Molecular Biology, arată că Pol-theta suferă o transformare structurală semnificativă atunci când se leagă de firele de ADN rupte. Prin cartografierea stării active a Pol-theta, legată de ADN, cercetarea oferă o bază pentru proiectarea unor terapii mai precise şi mai eficiente împotriva cancerului.
„Avem acum o imagine mult mai clară a modului în care funcţionează Pol-theta, ceea ce ne va permite să îi blocăm activitatea mai precis”, a declarat luni, autorul principal Gabriel Lander, profesor la Scripps Research, într-un comunicat.
Pol-theta: Un actor-cheie în supravieţuirea celulelor canceroase
Din punct de vedere tehnic, Pol-theta este o enzimă - un tip de proteină care accelerează reacţiile chimice, inclusiv cele legate de repararea celulelor.
Deteriorarea ADN-ului este o problemă constantă pentru celule, apărând de milioane de ori pe zi în mod colectiv în corpul nostru. În mod normal, celulele folosesc mecanisme extrem de precise pentru a repara aceste rupturi, însă unele tipuri de cancer - în special cele care apar din cauza mutaţiilor BRCA1 sau BRCA2, cum ar fi anumite tipuri de cancer de sân şi ovarian - nu au această funcţie. În schimb, ele depind de o metodă mai predispusă la erori, controlată de Pol-theta.
„Pol-theta este o ţintă importantă şi multe companii farmaceutice o văd ca pe o modalitate promiţătoare de a trata cancerele care au căi defectuoase de reparare a ADN-ului”, adaugă primul autor Christopher Zerio, fost cercetător postdoctoral în laboratorul de la Scrips.
Deşi studiile anterioare au cartografiat părţi ale structurii Pol-theta, interacţiunile enzimei cu ADN-ul nu au fost bine înţelese.
„Ceea ce lipseşte este modul în care Pol-theta interacţionează efectiv cu ADN-ul, ceea ce este esenţial pentru dezvoltarea medicamentelor”, spune Zerio.
Surprinderea Pol-theta în acţiune
Cercetările anterioare au arătat că Pol-theta există în două forme: un tetramer (patru copii ale enzimei) şi un dimer (două copii). Dar nu se ştia de ce sau cum Pol-theta se schimbă între aceste forme.
Înainte de acest studiu, structura Pol-theta fusese captată doar în stare inactivă, lăsând o lacună majoră în ceea ce priveşte modul în care enzima interacţionează cu ADN-ul. Era ca şi cum ai încerca să determini modul în care o albină accesează nectarul atunci când tot ceea ce ai văzut vreodată este o floare închisă.
„Ştii că interacţiunea trebuie să aibă loc, dar fără să o vezi, mecanismul rămâne un mister”, explică Lander.
Folosind microscopia crioelectronică şi experimente biochimice, echipa a făcut o descoperire surprinzătoare când a surprins Pol-theta în timp ce repara ADN-ul: Ori de câte ori Pol-theta se lega de firele rupte de ADN, aceasta trecea în mod constant de la configuraţia tetramerică la o configuraţie dimerică nemaivăzută până acum.
Odată ajunsă în stare activă, Pol-theta repară ADN-ul folosind un proces în doi paşi: În primul rând, enzima caută mici secvenţe compatibile numite „microomologii” - regiuni scurte de ADN care prezintă secvenţe nucleotidice similare sau identice; aceste regiuni pot fi implicate în diverse procese celulare, inclusiv în repararea ADN-ului - pe firele rupte. Odată ce este găsită o secvenţă corespunzătoare, Pol-theta ţine împreună firele de ADN rupte, astfel încât acestea să poată fi cusute împreună, fără a avea nevoie de energie suplimentară. Majoritatea enzimelor au nevoie de un impuls energetic pentru a funcţiona, dar Pol-theta se bazează pe atracţia naturală dintre secvenţele de ADN potrivite, permiţându-le să se aşeze singure la locul lor.
„Dacă putem bloca acest proces, am putea face cancerul dependent de Pol-theta mult mai sensibil la tratament”, spune Zerio.
În mod important, Pol-theta este produsă la niveluri scăzute în celulele sănătoase, ceea ce o face o ţintă promiţătoare pentru terapiile împotriva cancerului. Spre deosebire de celulele canceroase, care depind de Pol-theta ca o soluţie de rezervă pentru căile de reparare defectuoase, celulele sănătoase se bazează pe mecanisme de reparare mai precise, care necesită energie, asigurând o reparare mai eficientă a ADN-ului. Deoarece celulele sănătoase nu au nevoie de Pol-theta pentru supravieţuire, blocarea activităţii enzimei probabil că nu va cauza daune extinse ţesutului sănătos.
„Majoritatea medicamentelor împotriva cancerului vizează proteine care sunt necesare şi celulelor sănătoase”, notează Lander. „Ţintirea specifică a Pol-theta ar trebui să ucidă doar celulele canceroase, reducând şansele de efecte secundare în timpul tratamentului”.
Medicamentele care inhibă Pol-theta se află deja în studii clinice, dar în prezent trebuie combinate cu alte terapii pentru a funcţiona eficient. În timp ce acest studiu ar putea contribui la dezvoltarea unor medicamente mai precise, cercetările ulterioare ar putea dezvălui alte roluri pe care enzima le-ar putea juca în funcţiile celulare.
„De asemenea, ne-am propus să înţelegem de ce Pol-theta există în forma sa tetramerică şi cum interacţionează cu alte enzime de reparare a ADN-ului”, spune Lander. Astfel de informaţii ar putea conduce la noi modalităţi de a viza cancerele asociate genei BRCA.
Această cercetare a fost finanţată de Institutele Naţionale de Sănătate din Statele Unite. Studiul a fost publicat recent în revista Nature Structural & Molecular Biology.
Foto articol: Enzima Pol-theta (albastră) uneşte două părţi ale unui lanţ de ADN rupt (galben). Acest proces este mutagen şi poate da naştere la cancer. Credit: Scripps Research, februarie 2025.
