O nouă combinaţie terapeutică a furnizat rezultate promiţătoare în tratarea leucemiei mieloide acute (LMA) la pacienţii cu anumite mutaţii genetice. Studiul, care implică o moleculă recent aprobată în combinaţie cu standardul actual de îngrijire, ar putea transforma modul în care este abordată această boală agresivă, mai ales în rândul pacienţilor vârstnici. Rezultatele vin dintr-un studiu clinic de fază iniţială, desfăşurat în Statele Unite, care au fost prezentat recent la un congres medical european de prestigiu.
Institutul Naţional al Cancerului, din Statele Unite, estimează că peste 20.000 de americani vor fi diagnosticaţi cu leucemie mieloidă acută anul acesta, iar aproximativ 11.000 vor deceda din cauza bolii.
Rata generală de supravieţuire la cinci ani este de aproximativ 33%, însă scade la circa 17% în cazul persoanelor cu vârsta de peste 60 de ani, grupul reprezentiv din acest studiu.
La pacienţii cu leucemie mieloidă acută (LMA) nou diagnosticaţi, o combinaţie de tratament care adaugă un medicament recent aprobat la standardul actual de îngrijire, a obţinut rate ridicate de remisie completă, în studiul clinic de fază iniţială, desfăşurat la Centrul de Cancer UNC Lineberger Comprehensive şi în alte 11 centre medicale din Statele Unite.
Rezultatele studiului au fost publicate, pe 12 iunie, în Journal of Clinical Oncology şi prezentate în cadrul Congresului Asociaţiei Europene de Hematologie (EHA), care s-a desfăşurat la sfârşitul săptămânii (12 - 15 iunie), la Milano, în Italia.
LMA este o boală foarte heterogenă, cu peste o duzină de subtipuri diferite. Această diversitate impune o abordare personalizată a tratamentului, dată fiind biologia distinctă a fiecărui subtip genetic.
Specialiştii s-au concentrat pe LMA cu două modificări genetice specifice: mutaţia NPM1m (nucleofosfoproteina 1) şi pe leucemia mieloidă acută cu translocare KMT2Ar - rearanjări cromozomiale ce implică gena KMT2Ar (lizin-metiltransferazei 2Ar, cunoscută anterior ca rearanjarea genei MLL).
NPM1m este cea mai frecventă mutaţie în LMA, regăsită la aproximativ 30% dintre pacienţi, în timp ce KMT2Ar este relativ rară, fiind prezentă la circa 5% dintre cazuri.
Ambele modificări împărtăşesc un profil de expresie genică ce contribuie la dezvoltarea şi progresia leucemiei mieloide acute.
O nouă clasă de agenţi ţintiţi, cunoscuţi sub denumirea de inhibitori de menină, s-a dovedit activă clinic la pacienţii cu aceste modificări. Menina este o proteină de schelă - adică o proteină suport care nu are o activitate enzimatică proprie, dar ajută alte proteine să se adune şi să lucreze împreună într-un loc specific din celulă.
Menina poate interacţiona cu o varietate de alte proteine pentru a regla expresia genelor (adică influenţează ce gene sunt activate sau dezactivate) şi transducţia semnalului celular (adică ajută celula să răspundă la semnalele externe - procesul prin care o celulă transformă un semnal extern, de exemplu, un hormon sau o moleculă semnal, într-un răspuns intern).
Transducţia semnalului celular este un proces biologic esenţial care permite celulelor să „înţeleagă” şi să reacţioneze la mediul lor. Mai precis, este lanţul de evenimente biochimice prin care un semnal extern (precum un factor de creştere, o citokină sau un hormon) interacţionează cu un receptor de pe suprafaţa celulară, iar acea interacţiune este transformată într-o cascadă internă de reacţii care duce, în final, la un răspuns celular, cum ar fi diviziune, migraţie, activare, exprimare de gene sau moarte celulară.
Revumenib este un astfel de inhibitor oral de menină, aprobat pentru pacienţii cu LMA recidivantă şi modificare KMT2Ar.
Studiul a făcut parte din protocolul Societăţii americane pentru Leucemie şi Limfom, numit Beat AML Master Clinical Trial, care utilizează tehnologii genomice avansate pentru a identifica modificările genetice asociate fiecărui caz de LMA.
Cu ajutorul acestei tehnologii, profilul genomic unic al pacientului poate fi identificat în termen de trei până la cinci zile de la recoltarea de sânge şi testarea genomică. Informaţia este ulterior folosită pentru a construi o abordare terapeutică personalizată pentru fiecare pacient.
Acest studiu clinic de fază I este primul care a investigat dacă adăugarea unui inhibitor de menină la terapia standard este sigură şi eficientă pentru pacienţii vârstnici nou diagnosticaţi cu LMA.
Studiul a inclus 43 de pacienţi din 12 centre americane. Aceştia au primit o combinaţie formată din standardul actual de îngrijire - azacitidină şi venetoclax, două medicamente chimioterapice consacrate - împreună cu revumenib.
Rata generală de răspuns, definită ca absenţa dovezilor de leucemie, a fost de 88,4%. Rata de remisie completă, care implică lipsa semnelor de leucemie şi valori normale ale hemoleucogramei, a fost de 67,4%.
Ambele rate de răspuns au fost mai mari decât cele aşteptate în raport cu standardul actual.
Toţi pacienţii au răspuns la tratament după unul sau două cicluri de 28 de zile; 84% dintre cei care au răspuns au obţinut remisia în primul ciclu. După un an de la începerea studiului, 62,9% dintre pacienţi erau încă în viaţă.
„Rezultatele promiţătoare ale studiului de fază I privind siguranţa au condus direct la proiectarea şi implementarea unui studiu randomizat de fază III, pentru a determina dacă adăugarea medicamentului revumenib la azacitidină şi venetoclax îmbunătăţeşte supravieţuirea generală la pacienţii cu LMA cu mutaţii NPM1m sau KMT2Ar”, a declarat autorul principal al studiului, dr. Joshua F. Zeidner, şeful laboratorului de cercetare pentru leucemie de la UNC Lineberger şi conf. univ. la Facultatea de Medicină a UNC, care a susţinut prezentarea rezultatelor la EHA.
„Această schemă terapeutică are potenţialul de a schimba practica medicală pentru pacienţii ale căror forme de LMA includ aceste două modificări genetice specifice”.
Dr. Zeidner va fi coordonatorul principal al studiului de fază III care va fi condus, în Statele Unite, la centrul UNC Lineberger.
„Întrucât doar 12 centre fac parte în prezent din consorţiul Beat AML, adăugăm încă 10-12 centre americane pentru a lansa cu succes acest studiu, şi, sperăm, că va oferi dovezi definitive privind eficienţa acestei combinaţii de tratament”, a adăugat medicul oncolog.
Studiul de fază III va fi coordonat de grupul HOVON, un consorţiu european de oncologie (European Cooperative Oncology Group), pentru a consolida validitatea rezultatelor obţinute.
