Descoperiri recente ale cercetătorilor de la Institutul american Wistar au condus la un tratament antitumoral care s-a dovedit eficient în testele de laborator.
Laboratorul Wistar a descoperit un mecanism necunoscut până acum pentru modul în care cancerele agresive ale creierului reprogramează celulele sistemului imunitar de la combaterea cancerului la favorizarea creşterii ulterioare a tumorii.
Descoperirile echipei au fost publicate vineri în revista Cancer Discovery.
Tumorile cerebrale şi ale sistemului nervos sunt unele dintre cele mai letale forme de cancer; o persoană diagnosticată cu acest tip de cancer are aproximativ o şansă din trei de a supravieţui în următorii cinci ani.
Anumite imunoterapii care stimulează sistemul imunitar să vizeze markeri specifici ai cancerului au înregistrat progrese împotriva mai multor tipuri de cancer cerebral, dar în multe cazuri (şi chiar mai frecvent în cele mai grave forme de cancer cerebral, cum ar fi glioblastomul), prezenţa neutrofilelor care infiltrează tumorile este factorul-cheie care a împiedicat aceste terapii să funcţioneze.
Neutrofilele sunt un tip de celule albe din sânge pe care sistemul imunitar le utilizează pentru a ataca cancerul în stadiile sale incipiente. Cu toate acestea, oamenii de ştiinţă au descoperit că, în cazul în care o tumoră supravieţuieşte apărării iniţiale a organismului şi continuă să crească, aceste neutrofile asociate tumorii încep să lucreze, mai degrabă pentru cancer decât, împotriva tumorilor, suprimând alte intervenţii anti-cancer din partea sistemului imunitar.
Acum, oamenii de ştiinţă au descoperit cum reprogramează glioblastomul neutrofilele infiltrate în tumori.
În noua cercetare, dr. Filippo Veglia de la Wistar şi echipa sa şi-au propus să înţeleagă mecanismele care duc la reprogramarea neutrofilelor de către cancerul cerebral şi cum să le oprească.
Cercetătorii au investigat subsetul de neutrofile găsit aproape exclusiv în tumorile creierului în modelele preclinice de cancer cerebral. Analiza a arătat că 25-30% dintre aceste neutrofile care se infiltrează în tumoră exprimau proteina CD71, care era absentă în mod notabil de la majoritatea celorlalte neutrofile din afara tumorii cerebrale.
Echipa a testat activitatea imunosupresoare a neutrofilelor CD71 pozitive (CD71+) intra-tumorale şi a constatat că acestea reduc activitatea sistemului imunitar, în timp ce neutrofilele CD71 negative (CD71-) nu o fac.
Echipa a constatat că aceste efecte imunosupresoare erau accentuate în medii hipoxice (lipsite de oxigen), cum ar fi regiunile hipoxice din interiorul tumorii în care se găsesc neutrofile CD71+.
O analiză suplimentară a arătat că neutrofilele CD71+ hipoxice exprimau o genă suplimentară, ARG1, care provoca efectul imunosupresiv. Fără ARG1, chiar şi neutrofilele CD71+ hipoxice nu suprimau sistemul imunitar, conform analizei cercetătorilor.
Neutrofilele CD71+ hipoxice au ajuns să dobândească expresia ARG1 şi efectele sale imunosupresoare, însă cercetătorii nu ştiau încă cum. Dr. Veglia şi echipa sa au suspectat o interacţiune între hipoxie şi metabolismul glucozei neutrofilelor ca fiind cauza principală; grupul iniţial suspect de neutrofile din interiorul tumorii cerebrale (neutrofile hipoxice CD71+ ) a prezentat indicatori crescuţi ai metabolismului glucozei şi acumulării de lactat.
Prin inhibarea atât a metabolismului glucozei, cât şi a capacităţii neutrofilelor hipoxice CD71+ de a procesa lactatul, cercetătorii au eliminat capacitatea neutrofilelor de a suprima răspunsurile imunitare, ceea ce a demonstrat că atât metabolismul glucozei, cât şi acumularea lactatului erau esenţiale pentru reprogramarea imunosupresoare.
În acest moment, cercetătorii ştiau că neutrofilele CD71+ hipoxice, prin metabolismul glucozei şi acumularea de lactat, au dobândit expresia ARG1, ceea ce ar determina neutrofilele să suprime sistemul imunitar.
Rămânea de rezolvat o întrebare cheie: de ce metabolismul glucozei şi acumularea de lactat ar determina exprimarea ARG1?
Echipa de cercetare s-a inspirat dintr-un studiu influent care a arătat cum expresia genelor poate fi modificată printr-un proces numit latilarea histonelor. Histonele sunt proteine care guvernează structura genelor noastre, iar anumite modificări ale histonelor pot face ca genele să fie activate sau dezactivate. În lactilarea histonelor, lactatul metabolizat incomplet produce subproduse care adaugă molecule numite grupe lactil la histone, iar aceste histone modificate determină modificări ale expresiei genelor.
Când cercetătorii au căutat semne ale latilaţiei histonelor la neutrofilele hipoxice CD71+, şi-au confirmat suspiciunile. Nu numai că neutrofilele CD71+ prezentau niveluri mai ridicate de markeri de lactilare a histonelor decât neutrofilele CD71-, dar nivelurile acestora erau mai ridicate în regiunea genei ARG1, ceea ce indică faptul că procesul de lactilare a histonelor a determinat activarea genei ARG1. Prin oprirea selectivă a capacităţii neutrofilelor de a efectua lactilarea histonelor, cercetătorii au reuşit să reducă expresia genei ARG1.
Laboratorul Wistar a descoperit procesul central care determină reprogramarea neutrofilelor: neutrofilele se infiltrează în tumora cerebrală; regiunile tumorale hipoxice recrutează neutrofile, inclusiv pe cele care exprimă CD71; neutrofilele hipoxice CD71+ îşi cresc metabolismul glucozei, ceea ce determină creşterea producţiei de lactat; excesul de lactat determină lactilarea histonelor; lactilarea histonelor determină expresia ARG1; iar expresia ARG1 suprimă activitatea şi semnalizarea altor celule imunitare.
Folosind cunoştinţele dobândite despre procesul de reprogramare a neutrofilelor, echipa a dezvoltat o abordare terapeutică pentru a opri efectul pro-cancer.
Cercetătorii au utilizat compusul antiepileptic izosafrol, care a inhibat o enzimă cheie de procesare a lactatului. În testele preclinice de laborator, tratamentul cu izosafrol a redus lactilarea histonelor, rezultând o expresie ARG1 afectată şi imunosupresia neutrofilelor CD71+ hipoxice, fără a afecta negativ alte celule imunitare. Prin combinarea tratamentului izosafrol cu o imunoterapie ţintită pentru cancerul cerebral - care anterior a avut dificultăţi în a reuşi din cauza imunosupresiei cancerului - dr. Veglia şi echipa sa au depăşit rezistenţa la imunoterapie şi au încetinit substanţial progresia tumorii în modele preclinice.
„Lucrarea noastră arată procesul pas cu pas al modului în care tumorile cerebrale pot determina neutrofilele sistemului imunitar să devină bariere mortale pentru tratamentul cancerului”, a declarat vineri dr. Veglia, într-un comunicat.
„Acum că înţelegem acest proces de reprogramare, ştim cum să îl întrerupem şi, deja, datele preclinice arată că tratamentul cu izosafrol care întrerupe reprogramarea neutrofilelor poate face ca tumorile cerebrale cu prognostic scăzut să răspundă la imunoterapie”, a precizat cercetătorul.
Cercetările viitoare ar putea rafina această strategie pentru a lupta împotriva unora dintre cele mai mortale tipuri de cancer, spun cercetătorii.
