Ceea ce odinioară era considerat un agent mortal, care a alimentat legendele despre „blestemul faraonului”, devine acum o sursă promiţătoare de tratament oncologic. O echipă internaţională de cercetători a reuşit să extragă şi să modifice compuşi unici dintr-o ciupercă cunoscută pentru toxicitatea sa letală, pe care i-a transformat într-o posibilă armă împotriva leucemiei, deschizând noi perspective în oncologie şi biotehnologia medicală.
Echipa de cercetători, coordonată de Universitatea din Pennsylvania (Penn), a transformat o ciupercă mortală (din regnul fungi) într-un compus cu potenţial terapeutic puternic împotriva cancerului.
După ce au izolat o nouă clasă de molecule din Aspergillus flavus, o ciupercă toxică asociată cu decesele din timpul săpăturilor în mormintele antice, cercetătorii au modificat chimic aceşti compuşi şi i-au testat pe celule leucemice.
Rezultatul? Un potenţial medicament anticancerigen care rivalizează cu cele aprobate de autorităţile de reglementare din domeniul sănătăţii şi care deschide drumuri noi în descoperirea de medicamente derivate din fungi.
„Fungii ne-au oferit penicilina. Aceste rezultate arată că mai sunt multe medicamente derivate din produse naturale care aşteaptă să fie descoperite”, explică Sherry Gao, asistent universitar la Penn, specialist în Inginerie Chimică, Biomoleculară şi Bioinginerie şi autor principal al studiului publicat luni în revista Nature Chemical Biology, citat într-un comunicat.
Aspergillus flavus, numit astfel pentru sporii săi galbeni, a fost mult timp considerat un patogen de temut. După deschiderea mormântului lui Tutankhamon, în anii 1920, mai multe decese suspecte în rândul echipei arheologice au alimentat mitul „blestemul faraonului”.
Decenii mai târziu, unii medici au emis ipoteza că sporii fungici, adormiţi de milenii, ar fi putut juca un rol.
În anii ’70, 12 cercetători au intrat în mormântul lui Cazimir al IV-lea în Polonia, iar zece dintre ei au murit în câteva săptămâni. Ulterior, s-a descoperit că mormântul conţinea A. flavus, ale cărui toxine pot cauza infecţii pulmonare, în special la persoanele cu sistem imunitar slăbit.
Acum, acelaşi fung reprezintă o sursă neaşteptată pentru o terapie promiţătoare împotriva cancerului.
Această terapie face parte dintr-o categorie rară de molecule, cunoscute sub denumirea de RiPPs.
Acestea sunt produse de ribozomi, mici structuri celulare care sintetizează proteine, şi sunt ulterior modificate pentru a-şi spori proprietăţile terapeutice.
„Purificarea acestor compuşi este dificilă, sinteza lor fiind extrem de complexă, dar tocmai acest lucru le conferă o bioactivitate remarcabilă”, afirmă Qiuyue Nie, cercetător postdoctoral şi primul autor al studiului.
Deşi mii de RiPPs au fost identificate la bacterii, doar câteva au fost descoperite la fungi, în parte din cauza faptului că, în trecut, aceşti compuşi au fost clasificaţi incorect.
Ca să descopere mai multe molecule RiPPs în fungi, cercetătorii au studiat chimic mai multe tipuri de Aspergillus. Comparând substanţele produse de acestea cu structura tipică a RiPPs, au observat că Aspergillus flavus are potenţial mare, astfel că l-au analizat mai detaliat.
Studiul genetic a arătat că o anumită proteină este responsabilă de formarea acestor molecule. Când au oprit genele care produc acea proteină, au dispărut şi urmele chimice ale RiPPs, confirmând că aceea era sursa.
Această metodă combinată, chimică şi genetică, i-a ajutat să găsească sursa exactă de provenienţă a acestor molecule în A. flavus şi să poată identifica şi altele la fel şi la alte ciuperci.
După purificarea a patru molecule RiPPs diferite, s-a constatat că acestea au o structură unică sub forma unor inele interconectate. Cercetătorii au numit aceşti compuşi „asperigimicine”, după fungul din care au fost extraşi.
Chiar şi fără modificări suplimentare, două dintre cele patru variante au avut efecte puternice asupra celulelor leucemice umane.
O altă variantă, îmbogăţită cu o lipidă prezentă şi în lăptişorul de matcă al albinelor, a avut eficienţă similară cu citarabina şi daunorubicina, medicamente aprobate, utilizate în tratamentul leucemiei de zeci de ani.
Pentru a înţelege de ce adăugarea lipidelor a crescut eficienţa acestor molecule, cercetătorii au activat şi dezactivat selectiv gene în celulele leucemice. O genă numită SLC46A3 s-a dovedit esenţială pentru pătrunderea asperigimicinelor în celule. Aceasta ajută la transportul substanţelor din lizozomi către restul celulei.
„Această genă acţionează ca o poartă. Nu doar că ajută asperigimicinele să pătrundă în celule, ci ar putea face acelaşi lucru şi pentru alte peptide ciclice. Faptul că lipidele pot influenţa această cale de acces ne oferă un instrument suplimentar pentru dezvoltarea de medicamente”, explică Nie.
Peste 20 de astfel de peptide au fost aprobate clinic din 2000 pentru tratamente diverse, însă multe necesită modificări pentru a pătrunde în celule în cantităţi suficiente.
Cercetările ulterioare au indicat că, probabil, asperigimicinele afectează procesul de diviziune celulară.
„Celulele canceroase se divid necontrolat. Aceşti compuşi blochează formarea microtubulilor, esenţiali pentru această diviziune”, explică Gao.
Interesant este că aceşti compuşi au avut efect minim sau inexistent asupra celulelor de cancer de sân, hepatic sau pulmonar, precum şi asupra bacteriilor şi fungilor, indicând o specificitate crescută (acţionează ţintit asupra anumitor celule), un aspect foarte important pentru dezvoltarea, pe viitor, a unui tratament eficient şi sigur.
Pe lângă faptul că au demonstrat potenţialul medical al asperigimicinelor, cercetătorii au găsit şi fragmente de ADN asemănătoare în alte ciuperci, ceea ce înseamnă că ar putea exista şi alte molecule RiPPs valoroase care nu au fost descoperite încă.
„Deşi au fost identificate doar câteva, aproape toate au o bioactivitate ridicată (au efecte puternice asupra celulelor, adică pot influenţa procesele biologice într-un mod semnificativ, de exemplu, pot distruge celulele canceroase sau opri multiplicarea lor). Este o zonă neexplorată cu potenţial uriaş”, explică Nie.
Pasul următor va fi testarea asperigimicinelor pe animale, cu scopul de a trece, dacă rezultatele sunt bune, la teste pe oameni.
„Natura ne-a oferit o farmacie incredibilă. Depinde de noi să-i descoperim secretele. Ca cercetători, suntem entuziasmaţi să continuăm să explorăm, să învăţăm din natură şi să folosim acest bagaj pentru a veni cu soluţii mai bune pentru tratamentele medicale”, au concluzionat autorii.
Studiul a fost realizat în colaborare de Universitatea din Pennsylvania, Rice University, Universitatea din Pittsburgh, Centrul Oncologic MD Anderson din Texas, Facultatea de Medicină a Universităţii Washington din St. Louis, Baylor College of Medicine şi Universitatea din Porto. Finanţarea a venit din partea Institutelor Naţionale de Sănătate din Statele Unite, Universităţii din Pennsylvania, Fundaţiei Welch, Programului de Biofizică Moleculară din Houston, Institutului pentru Prevenirea Cancerului din Texas şi Fundaţiei Naţionale pentru Ştiinţă.
Foto articol: Un eşantion de Aspergillus flavus cultivat în Laboratorul Gao. Credit foto: Bella Ciervo.
