Infecţiile respiratorii virale pot avea evoluţii foarte diferite în funcţie de vârstă, iar unele virusuri provoacă forme mult mai grave la sugari decât la adulţi. Cercetătorii încearcă să înţeleagă, la nivel celular, ce anume face să apară aceste diferenţe, pentru a îmbunătăţi prevenţia şi îngrijirea pacienţilor mici.
O infecţie cu virusul sinciţial respirator (VSR) îi afectează, de regulă, mult mai puternic pe sugari decât pe adulţi. La adulţi, VSR se manifestă de obicei ca o răceală uşoară, în timp ce la sugari poate duce la forme severe, inclusiv pneumonie care poate pune viaţa în pericol.
La nivel mondial, VSR este unul dintre cele mai frecvente cauze ale infecţiilor pulmonare severe la bebeluşi şi copii mici, fiind responsabil de mii de internări şi decese infantile în fiecare an. Pentru a înţelege mai bine de ce boala este mai gravă la vârste mici, o echipă de la Baylor College of Medicine a comparat organoizi nazali umani proveniţi de la sugari şi de la adulţi, analizând sensibilitatea acestora la infecţie şi răspunsul celular.
Organoizii nazali, numiţi şi „miniorgane”, sunt modele de ţesut nazal crescute în laborator, care reproduc structura reală a căilor aeriene. Ele conţin aceleaşi tipuri de celule ca mucoasa nasului uman: celule ciliate, care ajută la îndepărtarea mucusului; celule bazale cu rol de regenerare tisulară; celule caliciforme, producătoare de mucus; precum şi tipuri mai rare de celule, cum sunt ionocitele şi celulele tuft (smocuri) - un tip rar de celule din epiteliile mucoase (inclusiv căile respiratorii); acestea au un „smoc” de microvili la suprafaţă (de aici şi numele) şi funcţionează ca nişte senzori: detectează iritanţi sau semnale din mediul local şi pot declanşa răspunsuri imune/inflamatorii prin eliberarea de molecule de semnalizare; în esenţă, sunt celule de „alarmă” şi coordonare între bariera epitelială şi sistemul imunitar.
Studierea VSR direct în căile aeriene umane este dificilă, astfel că cercetătorii au utilizat organoizi dezvoltaţi la Baylor pentru a observa infecţia într-un cadru realist, fără proceduri invazive. Pentru a obţine aceste miniorgane nazale, echipa a prelevat celule din interiorul nasului sugarilor şi adulţilor, prin tamponare, şi le-a crescut apoi sub formă de mini-ţesuturi 3D, optimizând condiţiile pentru ca acestea să rămână sănătoase şi potrivite pentru infectare cu VSR.
Compararea organoizilor înainte de infecţie a arătat diferenţe majore între cele două grupe de vârstă. Celulele din organoizii de la nou-născuţi se divideau şi creşteau mai rapid decât cele din organoizii adulţi. În plus, sugarii prezentau tipuri celulare care nu au fost observate la adulţi, inclusiv un grup de celule bazale numite celule bazaloide aberante, care par să se afle într-o stare de tranziţie epitelio-mezenchimală.
Organoizii obţinuţi din celule de la bebeluşi aveau şi mai multe celule secretoare de mucus, ceea ce ar putea explica de ce infecţiile cu VSR la nou-născuţi sunt adesea însoţite de mucus gros care obturează căile respiratorii.
Micrografie electronică de scanare a virionilor umani ai virusului sinciţial respirator (VSR) (coloraţi în albastru) şi marcaţi cu anticorpi anti-proteina F a RSV conjugaţi cu aur (coloraţi în galben), care se desprind de pe suprafaţa celulelor epiteliale pulmonare umane A549. Credit: Institutul Naţional de Alergii şi Boli Infecţioase, parte a National Institutes of Health (NIH).
Analiza modului în care virusul infectează diferite celule a confirmat că celulele ciliate sunt ţinta principală, dar a adus şi o observaţie nouă: celulele ciliare primare, un subtip de celule ciliate, au reprezentat principalul loc de replicare a VSR atât la adulţi, cât şi la nou-născuţi.
La sugari, însă, infecţia nu s-a limitat la aceste celule; VSR a infectat şi celule bazale şi ionocite, celule rare implicate în reglarea fluidelor din căile aeriene, infecţii care nu au fost observate în organoizii proveniţi de la adulţi. Această gamă mai largă de celule-ţintă la sugari ar putea fi asociată cu faptul că VSR produce boală mai severă la copiii mici.
După infectare, VSR a determinat schimbări pronunţate în structura mucoasei. Virusul a favorizat pierderea celulelor ciliate, care în mod normal curăţă mucusul şi resturile, iar distrugerea lor probabil contribuie la acumularea de mucus şi la dificultăţi respiratorii.
Totodată, infecţia a crescut şi numărul celulelor caliciforme producătoare de mucus, în special în organoizii de bebeluşi, în timp ce la adulţi s-a observat o creştere mai redusă.
În acelaşi timp, VSR a scăzut numărul celulelor club (sau celulele Clara, numite după Dr. Max Clara, sunt celule secretoare din căile aeriene mici (bronhiole); ele produc substanţe care protejează şi „ung” mucoasa respiratorie, ajută la detoxifierea unor iritanţi inhalaţi şi contribuie la repararea/regenerea epiteliului după leziuni; în plus, au rol în controlul inflamaţiei locale), care au rol în menţinerea sănătăţii căilor aeriene, iar reducerea lor poate agrava inflamaţia şi leziunile tisulare.
În organoizii de la nou-născuţi, răspunsul a favorizat puternic producţia de mucus, în acord cu observaţiile clinice de obstrucţie severă a căilor aeriene la bebeluşii cu VSR.
Cercetătorii au evaluat şi reacţia de apărare a celulelor.
Atât celulele adulte, cât şi cele de la bebeluşi au activat căi antivirale şi inflamatorii, dar la sugari răspunsul a fost mai puţin coordonat. Unele celule de la nou-născuţi au arătat semne de stres şi inflamaţie fără să oprească eficient virusul, ceea ce ar putea permite răspândirea acestuia în căile aeriene tinere.
Echipa subliniază că aceste rezultate oferă primul atlas celular detaliat al infecţiei cu VSR la nivelul nasului uman, principalul loc de iniţiere a infecţiei, şi evidenţiază diferenţe de vârstă care influenţează atât celulele pe care le infectează virusul, cât şi modul în care organismul reacţionează.
Înţelegerea acestor tipare specifice vârstei ar putea contribui la dezvoltarea unor tratamente mai bine adaptate sugarilor şi pune în evidenţă utilitatea modelelor organoizi în studiul bolilor respiratorii la nivel celular şi molecular.
Rezultatele au fost publicate recent în Journal of Infection.
