Maladia Alzheimer este asociată cu acumularea anormală a unor proteine la nivel cerebral, însă succesiunea acestor modificări şi contribuţia specifică a fiecăreia rămân insuficient elucidate. Un studiu recent propune o explicaţie comună pentru aceste procese, potrivit căreia două proteine implicate în patogeneza bolii concurează pentru aceleaşi zone de legare de pe microtubulii din interiorul neuronilor, această interacţiune fiind sugerată ca mecanism iniţial al proceselor care duc la disfuncţia şi afectarea neuronilor. În mod normal, proteina tau se leagă aici pentru a stabiliza aceste structuri esenţiale pentru funcţionarea neuronilor, însă beta-amiloidul îi poate ocupa locul şi îi perturbă funcţia, declanşând disfuncţia neuronală.
Originea bolii Alzheimer rămâne controversată, însă un nou studiu sugerează că această afecţiune neurodegenerativă ar putea apărea pe fondul competiţiei dintre două proteine-cheie în interiorul celulelor nervoase.
Există două teorii principale privind apariţia bolii Alzheimer: una care atribuie un rol central acumulării de beta-amiloid între neuroni şi alta care consideră că modificările proteinei tau din interiorul neuronilor sunt mai strâns legate de afectarea cognitivă, decât ipoteza amiloidului.
Aceste două caracteristici ale bolii Alzheimer au fost puse sub semnul întrebării în ultimii ani, însă rămân în centrul cercetărilor, iar neurologii încearcă să stabilească care apare prima, ce efect are fiecare şi dacă sunt cu adevărat cauza bolii sau doar o consecinţă a acesteia.
Între aceste două ipoteze, un nou studiu propune o explicaţie comună, care ar putea clarifica unele dintre ideile contradictorii legate de modul în care apare boala Alzheimer în creier.
Boala Alzheimer, cea mai frecventă formă de demenţă, este asociată cu acumularea proteinelor beta-amiloid între neuroni şi a proteinei tau în interiorul neuronilor, ceea ce perturbă funcţionarea acestora şi duce la deteriorarea progresivă a funcţiilor cognitive.
Beta-amiloidul este format din fragmente proteice care tind să se agregheze (să se lipească între ele şi să formeze grupuri mai mari) şi să se acumuleze între neuroni sub formă de plăci, afectând comunicarea dintre celulele nervoase; aceste depozite pot apărea cu aproximativ 20 de ani înainte de debutul simptomelor.
Funcţia principală a proteinei tau este de a stabiliza structurile din interiorul celulelor numite microtubuli. Aşa cum sugerează şi numele, microtubulii sunt tuburi foarte mici. Ei funcţionează ca nişte „căi de transport” prin care moleculele esenţiale sunt distribuite către diferite părţi ale neuronului. Fără microtubuli, neuronii nu pot transporta corect substanţele necesare pentru supravieţuire şi comunicare.
În acelaşi timp, numeroase studii arată că aglomerările de tau din interiorul neuronilor - acumulări de proteine tau cu defecte de pliere, care se formează în interiorul neuronilor afectaţi - reflectă mai fidel gradul de afectare cognitivă decât plăcile de beta-amiloid.
În mod normal, proteinele tau stabilizează microtubulii, structurile interne care susţin forma şi funcţionarea celulei. În boala Alzheimer însă, proteinele tau se desprind de microtubuli şi se acumulează în interiorul neuronilor.
Un nou studiu, publicat în revista Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS Nexus, sugerează o legătură directă între cele două proteine şi propune o explicaţie unificatoare între aceste două teorii, care ar putea explica unele dintre ipotezele contradictorii legate de apariţia bolii Alzheimer în creier.
Pentru a clarifica relaţia dintre cele două proteine, autorii studiului, cercetători de la University of California-Riverside. au realizat experimente în care au analizat modul în care beta-amiloidul şi tau interacţionează cu microtubulii, structuri interne ale neuronilor care le menţin forma şi permit transportul substanţelor vitale în interiorul celulei.
Cercetătorii au observat că fragmentele de beta-amiloid seamănă, ca secvenţă, cu porţiunea din proteina tau care se leagă de microtubuli.
Echipa a amestecat cele două proteine cu tubulină, componenta de bază a microtubulilor, şi a urmărit ce se întâmplă.
Rezultatele au arătat că beta-amiloidul şi tau concurează pentru aceleaşi locuri de legare de pe microtubuli, iar beta-amiloidul poate împiedica proteinele tau să îşi îndeplinească rolul normal.
O reprezentare vizuală a competiţiei pentru legarea de microtubuli, ilustraţi în albastru, între peptidele beta-amiloid şi proteinele tau, reprezentate în galben, respectiv verde. Sursa: UC Riverside
Cu ajutorul beta-amiloidului marcat fluorescent, cercetătorii au putut observa când aceste peptide „ocupă” locurile utilizate în mod normal de proteina tau.
Într-un alt test, echipa a adăugat mioglobină, o proteină frecvent întâlnită care leagă şi transportă oxigenul în ţesuturi, pentru a verifica dacă beta-amiloidul se leagă nespecific de orice proteină. Chiar şi în aceste condiţii, beta-amiloidul a preferat să se lege de microtubuli.
Pe baza acestor rezultate, autorii propun o explicaţie pentru disputa de durată legată de ordinea în care apar modificările din boala Alzheimer: dacă beta-amiloidul deplasează proteina tau de pe microtubuli, atunci tau se poate aglomera, iar microtubulii devin instabili. Această instabilitate poate perturba funcţiile de bază ale neuronilor şi poate duce, în final, la moartea acestora.
Autorii subliniază că proteina tau nu iniţiază singură procesul patologic, ci devine disfuncţională după ce este îndepărtată de beta-amiloid de pe locurile sale normale de legare pe microtubuli.
Ei mai sugerează că principala sursă de toxicitate pentru neuroni ar putea fi afectarea microtubulilor, nu doar acumularea plăcilor de beta-amiloid sau a aglomerărilor de tau, deşi acestea agravează situaţia.
Cercetătorii consideră că această ipoteză poate integra rezultate anterioare care nu puteau fi explicate coerent în cadrul aceloraşi mecanisme biologice, şi poate clarifica de ce unele terapii care reduc plăcile de beta-amiloid nu au reuşit să restabilească funcţiile cerebrale afectate în maladia Alzheimer.
Ei atrag atenţia că experimentele au fost făcute pe amestecuri de proteine purificate, iar comportamentul proteinelor în interiorul celulelor este mult mai complex.
Dacă ipoteza va fi confirmată de studii viitoare, dezvoltarea tratamentelor s-ar putea orienta de la simpla reducere a acumulării de proteine beta-amiloid şi tau, către protejarea microtubulilor.
În acest context, autorii menţionează şi rezultate recente din studii pe animale care sugerează că litiul ar putea avea un efect protector prin stabilizarea microtubulilor.
Boala Alzheimer reprezintă până la 70% din cazurile de demenţă şi, în prezent, nu are tratament curativ.
Citeşte şi:
