Oamenii de ştiinţă au demonstrat, în premieră, că este posibilă corectarea mutaţiilor genetice direct în creierul viu al unor şoareci afectaţi de o boală neurologică rară. Rezultatele spectaculoase oferă speranţă pentru pacienţii cu boli neurologice genetice, considerate până acum netratabile, şi ar putea reprezenta un moment esenţial în tranziţia medicinei către terapii genetice personalizate.
O echipă internaţională de cercetători a reuşit să corecteze, la şoareci, mutaţii genetice care cauzau o boală extrem de rară, editând ADN-ul direct în creier printr-o singură injecţie, o realizare cu implicaţii profunde pentru tratamentul bolilor neurologice.
În testele care au inclus şi celule derivate de la pacienţi, tehnica de ultimă generaţie a corectat mutaţiile responsabile de hemiplegia alternantă a copilului (HAC), a redus simptomele şi a prelungit supravieţuirea şoarecilor afectaţi, care altfel erau în pericol de moarte subită.
Cercetarea, realizată de Rare Disease Translational Center (RDTC) de la The Jackson Laboratory (JAX) din Statele Unite, împreună cu Broad Institute şi organizaţia nonprofit RARE Hope, a fost dezvoltată pe parcursul mai multor ani şi vine după succesul primei terapii de editare genetică aplicate unei boli hepatice rare, evidenţiind potenţialul imens al editării genetice personalizate în tratarea afecţiunilor neurologice.
„Acum cinci ani, ideea de a intra în creierul unui organism viu şi de a corecta ADN-ul părea science fiction. Astăzi, ştim că se poate face. Este remarcabil faptul că putem interveni direct în creier, să corectăm mutaţia genetică şi să asigurăm că acele celule rămân reparate pe tot parcursul vieţii”, a declarat Markus Terrey, neurocercetător la JAX şi unul dintre liderii studiului, citat într-un comunicat.
HAC începe de obicei în copilărie şi provoacă episoade bruşte de paralizie care pot dura de la câteva minute la câteva zile.
Aceste episoade pot fi însoţite de distonie (o afecţiune neurologică caracterizată prin contracţii musculare involuntare şi prelungite, care duc la mişcări repetitive, spasme sau posturi anormale ale corpului), mişcări anormale ale ochilor şi întârzieri de dezvoltare.
Crizele epileptice sunt o componentă gravă şi potenţial fatală a bolii, care nu are în prezent un tratament curativ. Tratamentele existente oferă doar o gestionare limitată a simptomelor.
Cercetătorii s-au concentrat pe cele mai frecvente două mutaţii care provoacă HAC, D801N şi E815K, aflate în gena ATP1A3. Pentru studiu, au folosit modele noi de şoareci create de Terrey şi Cathleen (Cat) Lutz, vicepreşedinta RDTC.
Eforturile anterioare de a replica aceste mutaţii la şoareci au dus la defecte similare celor observate la pacienţii umani, cu o mortalitate precoce şi bruscă.
Cercetarea are implicaţii importante şi pentru alte boli genetice rare considerate incurabile şi ignorate din cauza complexităţii şi rarităţii lor.
„Corectarea mutaţiilor înainte ca o persoană să prezinte simptome este o idee promiţătoare, dar necesită tehnologii specializate. Alături de parteneri şi experţi, lucrăm la dezvoltarea şi testarea acestor tehnologii pentru boli grave precum HAC”, a declarat Lutz.
RARE Hope (fostă Hope for Annabel), o organizaţie nonprofit dedicată cercetării HAC şi dezvoltării de soluţii aplicabile şi altor boli rare, a jucat un rol esenţial în acest proiect.
Organizaţia a contribuit la definirea experimentelor, selectarea obiectivelor şi interpretarea rezultatelor, astfel încât acestea să reflecte în mod real perspectiva pacienţilor, un aspect esenţial pentru validarea tehnologiilor de corectare a mutaţiilor ATP1A3.
„Deşi boala este foarte rară, numărul afecţiunilor monogenice (boli cauzate de o mutaţie într-o singură genă) rare care ar putea fi tratate cu editare genetică este enorm. Impactul acestei reuşite depăşeşte cu mult HAC. Până acum, nu ştiam dacă această boală poate fi tratată după naştere. Să vedem date care arată nu doar corecţia moleculară în celule, ci şi îmbunătăţiri comportamentale la şoareci a fost incredibil de emoţionant”, a povestit Nina Frost, fondatoarea RARE Hope şi coautoare a studiului, mamă a unei fetiţe cu HAC.
Echipa a testat două tehnici de generaţie nouă pentru a corecta mutaţiile la şoarecii modificaţi genetic cu HAC. Una dintre ele, numită „editare de precizie” (prime editing), permite modificarea directă a „literelor” din ADN exact acolo unde apare eroarea genetică.
Această metodă s-a dovedit mult mai eficientă decât terapia genică tradiţională, care constă în adăugarea unei copii sănătoase a genei afectate. Editarea de precizie a corectat până la 85% dintre mutaţiile din celulele creierului, a restabilit funcţia proteinei, a îmbunătăţit mişcările motorii, a redus episoadele asemănătoare convulsiilor şi a prelungit durata de viaţă a şoarecilor.
Tratamentul a fost administrat printr-o singură injecţie în creier, folosind un virus inofensiv numit AAV9, des folosit ca vehicul în editarea genetică CRISPR. Acest lucru a fost făcut imediat după naştere, permiţând accesul precoce la un număr mare de neuroni.
Efectele secundare asupra altor regiuni genetice au fost minime în celulele derivate de la pacienţi, ceea ce sugerează că abordarea este eficientă şi sigură.
Reuşita acestei abordări marchează un pas major în dezvoltarea terapiilor genice şi continuă progresul început în luna mai, când un copil cu o boală genetică rară de ficat (deficienţa de CPS1) a fost tratat cu succes. Acum, faptul că ADN-ul poate fi editat direct în creier deschide noi perspective pentru tratarea bolilor neurologice considerate până acum de netratat.
Cathleen (Cat) Lutz, vicepreşedinta Rare Disease Translational Center de la JAX, a subliniat implicaţiile mai largi ale acestei reuşite, pe care a numit-o un pas important către terapii personalizate pentru bolile genetice rare. Credit: JAX, 21 iulie 2025
În calitate de coordonatoare a grupului de cercetare din cadrul NIH Somatic Cell Genome Editing Consortium, Lutz colaborează de mulţi ani cu David Liu, cercetător la Broad Institute şi coautor al studiului, cel care a creat tehnologia „editare de precizie”, în 2019.
Prin proiecte care depăşesc etapa testelor de laborator, grupul contribuie la transformarea editării genetice într-o soluţie reală de tratament, iar acest studiu este una dintre cele mai reuşite demonstraţii.
Potrivit cercetătorilor, editarea genetică de precizie deschide calea către repararea cauzelor genetice ale multor tulburări neurologice considerate de netratat. În prezent, echipa încearcă să afle când este cel mai sigur şi eficient moment pentru a administra tratamentul astfel încât să poată inversa, şi nu doar preveni, boala HAC la şoareci.
Foto articol: JAX, 21 iulie 2025
